L’association à doses fixes de doravirine (100 mg) et d’islatravir (0,25 mg) – ou DOR (100 mg)/ISL (0,25 mg), est étudiée comme schéma thérapeutique antirétroviral (ARV) à deux médicaments, administré une fois par jour en un seul comprimé, et ne reposant pas sur un inhibiteur du transfert de brin de l’intégrase (ITBI ou INSTI, en anglais), pour le traitement de l’infection par le VIH-1. La doravirine appartient à la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) – de nouvelle génération, et l’islatravir appartient à la classe des inhibiteurs nucléosidiques de translocation de la transcriptase inverse (INTTI). La doravirine et l’islatravir se prêtent à une association en bithérapie antirétrovirale orale en raison de leurs mécanismes d’action et de leurs profils de résistance complémentaires.
Deux études de phase III évaluant le passage (« switch ») à DOR (100 mg)/ISL (0,25 mg), administrés une fois par jour, ont déjà démontré la non-infériorité de ce schéma par rapport à la poursuite d’un traitement antirétroviral initial, pour le critère d’évaluation correspondant à une charge virale VIH-1 ≥ 50 copies/mL à la semaine 48 (S48) – Colson, A. E., & al., The Lancet, 2026. Cette fois, cette présente étude (Rockstroh, J. K., & al., The Lancet HIV, 2026) a été conçue pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de l’administration quotidienne, en une prise par jour, de la combinaison à doses fixes de DOR (100 mg)/ISL (0,25 mg), comparativement à une association à doses fixes de bictégravir (50 mg), de ténofovir alafénamide (25 mg) et d’emtricitabine (200 mg) – ou BIC (50 mg)/TAF (25 mg)/FTC (200 mg), un schéma thérapeutique privilégié à trois médicaments à base d’inhibiteur du transfert de brin de l’intégrase (ITBI, ou INSTI, en anglais) pour le traitement initial de l’infection par le VIH-1, chez des adultes vivant avec le VIH-1 n’ayant jamais reçu de traitement ARV (patients naïfs).
Méthodes
MK-8591A-053 est une étude de phase 3, randomisée, conduite en double aveugle, contrôlée par comparateur actif et de non-infériorité, menée dans 116 centres de recherche, centres communautaires et établissements hospitaliers répartis à travers 20 pays. Les adultes âgés d’au moins 18 ans, présentant une charge virale d’ARN-VIH-1 ≥ 500 copies/mL et n’ayant jamais reçu de traitement contre le VIH-1 (patients naïfs), ont été répartis aléatoirement (1:1), après stratification, lors de la sélection, selon la charge virale d’ARN-VIH-1 (≤ 100 000 copies/mL ou > 100 000 copies/mL), et la numération des lymphocytes CD4 (numération des CD4 < 200 cellules/µL ou ≥ 200 cellules/µL), pour recevoir soit la combinaison DOR (100 mg)/ISL (0,25 mg), soit la combinaison BIC (50 mg)/TAF (25 mg)/FTC (200 mg), par voie orale, quotidiennement. Le critère d’évaluation principal était la proportion de participants présentant une charge virale (CV) d’ARN-VIH-1 < 50 copies/mL à la semaine 48 (S48). Cette étude est en cours et est enregistrée sur ClinicalTrials.gov sous le numéro NCT05705349.
Résultats
Entre le 8 mars 2023 et le 11 octobre 2024, les chercheurs ont évalué l’admissibilité de 756 participants. Parmi eux, 269 ont reçu l’association DOR/ISL et 267 l’association BIC/TAF/FTC. L’âge médian était de 32 ans; 134 participants (25 %) étaient été assignés au sexe féminin à la naissance, 225 (42 %) étaient blancs. La plupart des participants avaient reçu un diagnostic du VIH moins d’un mois avant leur inclusion dans l’étude. 37 % (197) des participants avaient une CV > 100 000 copies/mL ARN-VIH-1, dont 10 % (55) avait une CV > 500 000 copies/mL. Chez 17 % (92) des participants, la numération des lymphocytes T CD4 était < 200 cellules/µL, et 314 (59 %) présentaient des mutations préexistantes associées à la résistance. À S48, 249 participants poursuivaient le traitement par DOR/ISL et 245 poursuivaient le traitement par BIC/TAF/FTC.
À S48, l’association DOR/ISL était non inférieure à l’association BIC/TAF/FTC : 247 participants sur 269 (91,8 %) contre 242 sur 267 (90,6 %) avaient une CV du VIH-1 < 50 copies/mL (différence estimée : 1,2 %). L’augmentation moyenne du nombre de CD4 était de 218 cellules/µL dans le groupe DOR/ISL et de 226 cellules/µL dans le groupe BIC/TAF/FTC (différence estimée : −6,8). À S48, le nombre moyen de lymphocytes CD4 était de 613 cellules/µL dans le groupe DOR/ISL, et de 640 cellules/µL dans le groupe BIC/TAF/FTC.
Six participants du groupe DOR/ISL avaient une charge d’ARN-VIH-1 ≥ 50 copies/mL à S48 ou avaient arrêté l’intervention à l’étude avant S48 alors que leur charge d’ARN du VIH-1 était > 50 copies/mL. Neuf participants du groupe BIC/TAF/FTC avaient une charge d’ARN-VIH-1 ≥ 50 copies/mL à S48 ou au moment de l’arrêt de l’intervention à l’étude avant S48.
Deux participants du groupe DOR/ISL et un du groupe BIC/TAF/FTC, qui présentaient avant le traitement une charge virale VIH-1 supérieure à 1 million de copies/mL et un nombre de CD4 inférieur à 200 cellules/µL, ont développé des mutations apparues sous traitement. L’analyse phénotypique a mis en évidence une résistance à la DOR chez deux participants traités par DOR/ISL.
Des événements indésirables (ÉI) liés au traitement ont été observés chez 38 (14 %) des 269 participants du groupe DOR/ISL et chez 48 (18 %) des 267 participants du groupe BIC/TAF/FTC. Dans le groupe DOR/ISL, les ÉI plus fréquents étaient la prise de poids (7,3 %), les céphalées (6,2 %) et les étourdissements (5,2 %). Dans le groupe BIC/TAF/FTC, il s’agissait de la prise de poids (9,3 %), des céphalées (9,3 %) et de la diminution du débit de filtration glomérulaire estimé – DFGe (8,3 %).
Il n’y avait aucune différence entre les groupes quant aux ÉI de grade 3 ou 4. Trois (1 %) des 269 participants du groupe DOR/ISL ont présenté un ÉI de grade 3 ou 4 lié au traitement, comparativement à quatre (1 %) des 267 participants du groupe BIC/TAF/FTC.
Interprétation des résultats
L’association DOR (100 mg)/ISL (0,25 mg), administrée en une prise quotidienne, est une bithérapie présentant une efficacité et une tolérance similaires à celles de l’association BIC (50 mg)/TAF (25 mg)/FTC (200 mg), pour le traitement initial de l’infection par le VIH-1. Elle pourrait ainsi constituer une option thérapeutique sans inhibiteur du transfert de brin de l’intégrase (ITBI).
Voir autre article du PNMVH sur la même étude (résultats préliminaires).
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