Des options de prophylaxie préexposition orale à longue durée d’action (PrEP-LA) contre le VIH-1 sont nécessaires afin de répondre aux difficultés liées à l’observance des schémas thérapeutiques à prise quotidienne. L’alimatravir (précédemment connu sous le nom de MK-8527) est un inhibiteur nucléosidique de la translocation de la transcriptase inverse (INTTI) en cours de développement pour la prévention de l’infection par le VIH-1. Après administration, la « prodrogue » (ou forme inactive de l’alimatravir) est transformée ensuite intracellulairement en forme triphosphate (TP) active (métabolite intracellulaire actif), appelée l’alimatravir-TP.
L’activité antirétrovirale de l’alimatravir a déjà été évaluée (Carstens, R. P., & al., Clinical Infectious Diseases, 2026) dans deux études de phase I, ouvertes, de validation de concept (proof of concept, POC), menées auprès d’adultes naïfs de tout traitement et infectés par le VIH-1. Sept jours après leur administration, des doses orales uniques d’alimatravir (à raison de 0,5, 1, 3, ou 10 mg) ont entraîné une diminution moyenne de la charge plasmatique d’ARN du VIH-1 (ARN-VIH-1) d’au moins 1 log10 copie/mL. La longue demi-vie intracellulaire de l’alimatravir-TP (environ 94 à 291 heures selon la dose dans les études de phase I) est compatible avec une administration une fois par mois (Q1M), ce qui permettrait de réduire les contraintes liées à l’observance des schémas thérapeutiques quotidiens ou aux visites en clinique pour recevoir des injections.
Méthodes
Les chercheurs ont mené ici une étude clinique de phase IIa (dite MK-8527-007) – (voir ClinicalTrials.gov NCT06045507), visant à évaluer la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de l’alimatravir administré par voie orale une fois par mois chez des adultes présentant une faible probabilité d’exposition au VIH-1. Dans cette étude randomisée, à double insu, contrôlée par placebo, les adultes âgés de 18 à 65 ans présentant une faible probabilité d’exposition au VIH-1 ont été répartis aléatoirement selon un ratio de 2:2:2:1 pour recevoir six doses orales d’alimatravir (3, 6 ou 12 mg) ou un placebo, à raison d’une dose toutes les 4 semaines (ou tous les mois) – à savoir à t=0 ou S0, et aux semaines S4, S8, S12, S16 et S20 (six doses au total).
L’objectif principal était d’évaluer la sécurité et la tolérance de l’alimatravir (à raison de 3, 6 et 12 mg), administré une fois par mois (Q1M), jusqu’à la dernière visite de suivi, sur la base de l’évaluation clinique des événements indésirables (ÉI) et des analyses biologiques, notamment la numération des lymphocytes totaux et des lymphocytes T CD4+. Les principaux critères d’évaluation de sécurité étaient la proportion de participants ayant présenté au moins un ÉI et la proportion de participants ayant interrompu le traitement en raison d’ÉI. Les critères d’évaluation secondaires comprenaient la pharmacocinétique de l’alimatravir dans le plasma (chez l’ensemble des participants) et celle de l’alimatravir-TP dans les cellules mononucléées du sang périphérique (environ 20 participants dans chacun des groupes recevant l’alimatravir).
Résultats
Selon les résultats, entre le 8 novembre 2023 et le 23 mai 2024, 352 participants ont été randomisés. Au total, 350 participants ont été inclus dans les analyses (âge médian : 28 ans; 58 % de femmes) : 301 ont reçu l’alimatravir à raison de 3 mg (n = 101), 6 mg (n = 101) ou 12 mg (n = 99), et 49 ont reçu le placebo.
Les taux d’ÉI étaient comparables dans les groupes alimatravir 3 mg (61,4 %, ou 62/101), 6 mg (68,3 %, ou 69/101), 12 mg (66,7 %, ou 66/99) et le groupe placebo (63,3 %, ou 31/49). L’intervention à l’étude a été interrompue en raison d’un ÉI chez 1 % (3/301) des participants ayant reçu l’alimatravir et chez 4,1 % (2/49) de ceux ayant reçu le placebo. L’intervention à l’étude a été menée à terme chez 93,2 % des participants (328/352). Les motifs les plus fréquents d’arrêt de l’intervention à l’étude étaient la décision du participant (2 %; 7/352), les ÉI (1,4 %; 5/352) et la perte au suivi (1,4 %; 5/352).
Les ÉI les plus fréquemment rapportés étaient les céphalées – chez 12,6 % (38/301) des groupes alimatravir vs. 8,2 % (4/49) du groupe placebo, ainsi que les infections des voies respiratoires supérieures – chez 12 % (36/301) et 12,2 % (6/49), respectivement. Aucune séroconversion au VIH-1 n’a été observée au cours de l’étude.
Dans l’ensemble des groupes alimatravir vs. groupe placebo, les ÉI les plus fréquemment liés au médicament étaient les céphalées – 3,7 % (11/301) vs. 2 % (1/49), et les nausées – 3 % (9/301) vs. 2 % (1/49). La plupart des ÉI étaient de grade 1 ou 2.
Des ÉI caractérisés par une diminution du nombre des lymphocytes ou du nombre de lymphocytes T CD4+ ont été rapportés chez, respectivement, 2,3 % (7/301) et 4 % (12/301) des participants des groupes alimatravir, des proportions comparables à celles observées dans le groupe placebo, soit respectivement de 2 % (1/49) et 4,1 % (2/49). Toutes les diminutions étaient de grade 0, 1 ou 2.
Les paramètres pharmacocinétiques de l’alimatravir et de l’alimatravir-TP étaient proportionnels à la dose et sont compatibles avec un intervalle d’administration mensuel. L’AUC0-last (qui permet de mesurer l’exposition à l’agent selon les différentes doses, entre le moment de l’administration du médicament (t = 0) et la dernière concentration quantifiable) et la Cmax (concentration maximale observée) de l’alimatravir dans le plasma et de l’alimatravir-TP dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) étaient approximativement proportionnelles à la dose pour les trois niveaux de dose – avec une AUC0-last de 0,132, 0,397 et 0,861 h x µmol/L pour les doses de 3, 6 et 12 mg, respectivement, et une Cmax de 0,0289, 0,0490 et de 0,113 µmol/L, respectivement. Le Tmax médian (temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale) variait de 0,55 à 0,60 heure pour l’alimatravir dans le plasma et de 23,10 à 23,68 heures pour l’alimatravir-TP dans les CMSP.
Conclusion
Dans cette vaste étude de phase II menée auprès d’adultes présentant une faible probabilité d’exposition au VIH-1, six doses mensuelles d’alimatravir administrées par voie orale (3, 6 ou 12 mg) ont démontré un profil de sécurité comparable à celui du placebo. L’incidence globale des ÉI ainsi que le nombre d’interruptions du traitement en raison d’ÉI étaient comparables à ceux observés avec le placebo, pour chacune des doses d’alimatravir. Indépendamment du groupe d’intervention, la majorité des ÉI étaient de grade 1 ou 2; moins de 4 % des participants ont présenté des ÉI classés de grade 3 ou 4. Les taux d’ÉI liés au médicament et d’ÉI graves étaient également similaires dans les groupes alimatravir et placebo. Bien que l’efficacité ne constituait pas un objectif de cette étude, un dépistage de la séroconversion au VIH était réalisé chaque mois et aucune séroconversion au VIH-1 n’a été observée chez les participants.
Le profil favorable en matière de sécurité, de tolérance et de pharmacocinétique de l’alimatravir et de l’alimatravir-TP appuie la poursuite du développement de l’alimatravir comme option de prophylaxie préexposition (PrEP) orale à administration mensuelle.
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XLG
