Le bulévirtide (BLV), un inhibiteur d’entrée ou de fusion (Hepcludex®, Gilead) est approuvé en Europe pour le traitement de l’hépatite delta chronique (HDC). Dans l’étude MYR301 (NCT03852719) – voir article du PNMVH à ce sujet, la monothérapie par BLV s’est avérée supérieure dans les bras B et C en comparaison avec le traitement différé (bras contrôle A) à la semaine 48 (S48). Cette fois, dans cet article (Wedemeyer, H., & al., Journal of Hepatology, 2024), les auteurs ont cherché à savoir si la poursuite du traitement par BLV jusqu’à S96 améliorait les taux de réponse virologique et biochimique des patients, et aussi en particulier chez ceux n’ayant pas atteint de réponse virologique à S24.
L’étude MYR 301 est un essai clinique de phase 3, randomisé, ouvert, multicentrique, évaluant l’efficacité et la tolérance d’une monothérapie par 2 ou 10 mg de BLV administré une fois jour en sous-cutané versus PBO (placebo) chez 150 patients. Plus précisément, les patients atteints de HDC (N = 150) ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir :
- soit un traitement par BLV de 2 mg/jour (n = 49, bras B) ;
- soit un traitement par BLV de 10 mg/jour (n = 50, bras C) – chacun de ces deux traitements ont été suivis pendant 144 semaines,
- soit un traitement différé après 48 semaines d’observation (sans traitement), à raison de BLV 10 mg/jour pendant 96 semaines (n = 51, bras contrôle A).
La réponse combinée (virologique et biochimique) était définie comme un ARN du VHD (ARN-VHD) indétectable ou une diminution de l’ARN-VHD de ≥2 log10 UI/ml par rapport à la valeur de départ, ainsi qu’une réduction/normalisation du taux d’alanine aminotransférase (ALT ou ALAT) – à savoir une amélioration des constantes biochimiques marquant l’activité de la maladie.
Efficacité maintenue et/ou améliorée entre S48 et S96
Selon les résultats, sur les 150 patients inclus dans l’étude, 143 (soit 95 %) ont complété les 96 (premières) semaines de l’étude. Les réponses en termes d’efficacité ont été maintenues et/ou améliorées entre S48 et S96, avec des taux de réponse combinés (% de patients ayant présenté une réponse combinée), virologiques et biochimiques, similaires pour les doses de BLV de 2 mg et 10 mg. Ces taux sont passés :
– de 45% (22/49) à 55% (27/49), pour le groupe traité avec 2 mg de BLV ;
– de 48 % (24/50) à 56% (28/50), pour le groupe traité avec 10 mg de BLV.
Les taux de réponse virologique, définis par une absence d’ARN-VHD détectable (ou ARN-VHD indétectable) ou une diminution de l’ARN-VHD de ≥2 log10 UI/ml par rapport à la valeur initiale, ont augmenté numériquement entre S48 et S96 chez les patients traités avec 2 mg de BLV (de 73 % à 76 %) et 10 mg de BLV (de 76 % à 82 %), avec des diminutions moyennes similaires de l’ARN-VHD dans chacun des deux groupes. Les proportions de patients atteignant une ARN-VHD indétectable ont également augmenté au fil du temps entre S48 et S96 chez les patients traités avec BLV, avec une proportion plus élevée observée dans le groupe traité avec 10 mg de BLV (de 20 % à 36 %) par rapport à celui traité avec 2 mg de BLV (de 12 % à 20 %).
La réponse biochimique s’est quant à elle améliorée avec le temps et a été similaire entre les différentes doses de BLV appliquées. Les proportions de patients atteignant une normalisation des taux d’ALAT à S96 ont atteint 63 % (31/49) dans le groupe traité avec 2 mg de BLV et 64 % (32/50) dans le groupe traité avec 10 mg de BLV. Par ailleurs, la poursuite du traitement par BLV de S48 à S96 a été associée à une réduction continue de la rigidité hépatique à la fois avec la dose de 2 mg de BLV et la dose de 10 mg de BLV.
Sous-analyses
Des sous-analyses ont été réalisées chez les patients recrutés avec ou sans cirrhose en début d’étude, ainsi que chez les patients présentant une réponse virologique précoce sous-optimale. Seuls les patients randomisés dans les groupes de traitement immédiat par 2 mg et 10 mg de BLV, et ayant complété les 96 semaines complètes de traitement, ont été inclus dans la sous-analyse des patients présentant une réponse virologique précoce sous-optimale. La réponse virologique précoce sous-optimale a été définie comme une absence de réponse virologique (diminution de l’ARN-VHD de < 1 log10 UI/ml par rapport à la valeur initiale) ou une réponse partielle (diminution de l’ARN du VHD de ≥ 1 mais < 2 log10 UI/ml par rapport à la valeur initiale) à S24. 94 patients ont été inclus dans cette sous-analyse de population – à savoir, 47 patients dans chacun des groupes, BLV 2 mg et BLV 10 mg. Les proportions de patients atteignant une réponse virologique et ceux atteignant une réponse biochimique après 96 semaines de monothérapie par BLV ont été comparées avec les résultats des patients (non-répondeurs, répondeurs partiels, et répondeurs) à S24.
À S24, 38 % des patients du sous-groupe (36/94) présentaient une réponse virologique sous-optimale, incluant 22 répondeurs partiels (12 recevant 2 mg de BLV et 10 recevant 10 mg de BLV) et 14 non-répondeurs. Parmi les patients ayant eu une réponse virologique précoce sous-optimale à S24, 43 % (6/14) des non-répondeurs et 82 % (18/22) des répondeurs partiels ont atteint une réponse virologique à S96 – et 21 % (3/14) des non-répondeurs à S24 sont devenus répondeurs partiels à S96. L’amélioration biochimique s’est souvent produite indépendamment de la réponse virologique. Les effets indésirables étaient majoritairement légers, sans événements indésirables graves liés au BLV.
En conclusion, les réponses virologiques et biochimiques ont été maintenues et/ou augmentées avec une thérapie prolongée par BLV, y compris chez les patients ayant eu une réponse virologique précoce sous-optimale (à S24). La monothérapie par BLV pour l’HDC a été sûre et bien tolérée jusqu’à S96.
Voir autre article du PNMVH à ce sujet.
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