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Étude conduite à Montréal : action du temsavir sur la gp120

La glycoprotéine d’enveloppe du VIH appelée « Env » – seul complexe protéique viral exposé à la surface des virions, est un trimère de deux hétérodimères gp120-gp41 qui permet l’attachement du VIH (l’ancrage) au récepteur CD4 (cluster de différenciation 4) des cellules cibles afin d’initier l’infection. Plus précisément, c’est la gp120 qui est responsable de la liaison du virus au récepteur CD4, ainsi qu’au co-récepteur CCR5 ou CXCR43 (grâce à la boucle V3 de la gp120), résultant en un rapprochement des membranes cellulaire et virale. Au cours de l’ancrage, la gp120 va subir un changement de conformation qui va venir libérer la gp41, laquelle va permettre l’entrée du virus (fusion virale) grâce à son peptide de fusion qui peut s’intégrer dans la membrane de la cellule cible. Cependant, selon une recherche récente dirigée par l’équipe du Dr Andrés Finzi (Richard, J., & al., 2023, Cell Chemical Biology) – voir photo ci-dessus, les virions peuvent non seulement utiliser leurs gp120 pour s’ancrer à la membrane de cellules cibles pour les infecter, mais aussi les utiliser sous forme de gp120 « détachées » (ou libérées) pour aller marquer des cellules T CD4+ avoisinantes non infectées afin de les exposer à une réaction du système immunitaire et les détruire indirectement. En effet, des quantités variables de gp120 sous forme soluble (sgp120 ou gp120 détachée) peuvent être détectées dans le plasma et les tissus d’individus infectés par le VIH-1, et ce, même durant la thérapie antirétrovirale (TAR). Les gp120 détachées se fixent aux récepteurs CD4 des lymphocytes T CD4+ non infectés et vont de fait entraîner leur destruction en induisant une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ou ADCC, en anglais) – à savoir une réponse immunitaire de l’organisme qui implique une cellule immunitaire qui va venir alors lyser une cellule marquée par des anticorps liés à des antigènes présents sur sa membrane (dans ce cas, les gp120). Néanmoins, il faut savoir qu’il existe une molécule qui est capable d’entraver le travail de la gp120 détachée : le temsavir.

Bloque l’interaction sgp120-CD4

Pour information, le temsavir (BMS-626529, GSK2616713) est un inhibiteur d’attachement (qui bloque la capacité du VIH à se fixer aux cellules) et provient du fostemsavir (vendu sous le nom de Rukobia, qui est une prodrogue du temsavir). Dans cet article, l’équipe du Dr Finzi montre donc que le temsavir, en se liant directement à la sgp120, l’empêche d’interagir avec les lymphocytes T CD4+ non infectés (en bloquant l’interaction sgp120-CD4), les protégeant ainsi des mécanismes d’action de l’ADCC et prévenant aussi d’une sécrétion dérégulée des cytokines par les monocytes. Les résultats de cette étude montrent en effet que le temsavir prévient la gp120 détachée d’interagir avec les cellules non infectées avoisinantes via en fait plusieurs mécanismes – et donc réduit les activités immunomodulatrices (régule la réponse immunitaire) induites par la gp120 : en entrant en compétition avec les CD4, en réduisant la libération de gp120 détachée et en altérant l’antigénicité de la gp120 détachée.

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