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Université de Montréal : étude faite sur le récepteur d’aryl hydrocarbone AhR

Une étude effectuée à l’Université de Montréal et menée par Dre Petronela Ancuta et Debashree Chatterjee, a été publiée récemment dans la revue Cell Reports (Chatterjee, D., & al., 2023) et porte sur le rôle du récepteur d’aryl hydrocarbone AhR dans la latence du VIH, et plus précisément sur l’impact de l’inhibition d’AhR sur la réplication du VIH. On savait déjà que l’activation d’AhR bloquait la réplication du VIH dans les macrophages. Pour information, l’AhR est un facteur de transcription ligand-dépendant ou facteur de transcription activé par un ligand – appelé aussi « récepteur aux dioxines », qui régule l’expression de certains gènes. L’AhR module aussi la production d’IL-10, d’IL-22 et d’IL-17A. Les lymphocytes T polarisés Th17 pro-inflammatoires ont d’ailleurs été décrits comme exprimant des taux élevés d’AhR. Dans cette étude, les auteurs ont démontré que l’AhR avait une action antivirale au sein des cellules T CD4+. En effet, l’AhR agit sur un autre facteur de transcription appelé l’HIC1, lequel inhibe la réplication du VIH des patients infectés. L’équipe de recherche a utilisé l’outil d’édition de gènes CRISPR-Cas9 (CRISPR pour « Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats ») qui permet de remplacer un gène par un autre ou de le retirer/modifier. L’outil en question utilise la nucléase (enzyme de clivage) Cas9 et une séquence d’ARN guide non codante (CRISPR) qui est homologue à celle de l’ADN que l’on veut extraire. Cet outil a permis de passer sous silence l’expression d’AhR. En deuxième lieu, des médicaments qui induisent ou bloquent l’activation d’AhR ont aussi été utilisés (FICZ et CH223191).

Avec ces deux outils (génétique et pharmacologique) ayant permis de neutraliser l’activité des AhR, les chercheurs ont réussi à activer la croissance virale au sein des cellules T CD4+, chez les PVVIH suivant un traitement antirétroviral. Par ailleurs, le blocage pharmacologique d’AhR a facilité la réplication du VIH-1 à des niveaux précoces/tardifs de transcription inverse après entrée et par la suite a facilité l’intégration/la traduction. De plus, le blocage pharmacologique d’AhR a facilité aussi la réplication du VIH-1 dans les cellules T CCR6+, alors qu’il réprimait la production d’IL-22 et d’IL-17A. Ces résultats ont démontré enfin que le promoteur HIC1 représentait une cible directe de l’AhR/ARNT (AhR nuclear translocator) in vivo et vient supporter le fait que le promoteur HIC1 contient quatre sites de liaison distincts pour le complexe AhR/ARNT. Ainsi, ces deux méthodes appliquées ont permis de démontrer que l’AhR agissait en tant que barrière à la réplication du VIH au sein des cellules T CD4+ activées par des TCR. En inhibant les AhR, on peut réussir à « réveiller » le virus et donc réactiver sa réplication, afin que les cellules hôtes du virus puissent devenir visibles pour le système immunitaire et de fait être tuées (stratégie du « shock and kill »).

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