Rôle du facteur de transcription RORC2 dans la réplication virale

Une étude récente menée par les chercheurs Petronela Ancuta, du Centre de recherche du CHUM (CRCHUM), et Ariberto Fassati, de la University College de Londres (Wiche Salinas, T. R., & al., PNAS, 2021), s’est intéressée à savoir pourquoi le VIH se répliquait mieux dans les cellules Th17 – cellules connues pour être hautement susceptibles à l’infection par le VIH-1, ainsi qu’au facteur de transcription RORC2. Les cellules Th17 ont déjà fait l’objet d’études visant à mieux comprendre le mécanisme de réplication du VIH. En fait, dès le début de l’infection (lors de la phase aigüe), le VIH-1 cible principalement les lymphocytes T CD4+ du tube digestif, site important de réplication virale et particulièrement les lymphocytes T CD4+ producteurs d’interleukine 17 ou IL-17, à savoir les cellules Th17 (ou cellules T CD4+ polarisées Th17). Les lymphocytes Th17 (ou T helper 17) sont en fait une « sous-population » de lymphocytes T CD4 + impliqués, entre autres, dans la défense contre les pathogènes au niveau intestinal : on les appelle aussi les lymphocytes CD4+ Th17 digestifs. Les cellules Th17 sont aussi impliquées dans le développement de maladies auto-immunes. Au cours de l’infection au VIH-1, il y a donc ce qu’on appelle une déplétion préférentielle des Th17. Le nombre de cellules Th17 diminue dans la muqueuse intestinale et cela contribue donc à la progression de la maladie. Les lymphocytes Th17 sont les premières cibles attaquées par le VIH-1, mais à l’inverse, les lymphocytes Th17 qui persistent servent de réservoir au VIH-1 et l’aident ainsi dans sa réplication (c’est la transcription virale résiduelle). Par ailleurs, il faut savoir que les cellules Th17 expriment (plus que les autres cellules T CD4+) un facteur de transcription appelé RORC2 – un facteur de transcription est une protéine nécessaire à l’initiation ou à la régulation de la transcription d’un gène.

L’inhibition de l’activité du RORC2 réduit la réplication virale du VIH

L’étude en question a réussi à montrer que le facteur de transcription nommé « RORC2 » (retinoic acid receptor-related orphan receptor 2) pouvait se lier à une région particulière du génome viral et stimuler l’expression génétique du VIH-1. En effet, RORC2 se lie aussi sur une courte séquence nucléotidique appelée « élément de réponse » (ou NRRE, reconnue par le facteur de transcription) au niveau de la séquence terminale longue répétée (séquence LTR), située aux extrémités de l’ADN viral. Selon les auteurs de l’étude, le RORC2 serait un « cofacteur de la cellule hôte » pour l’infection au VIH. Par ailleurs, des inhibiteurs spécifiques qui se lient au domaine de liaison du ligand (ou LBD) du RORC2 joueraient un rôle spécifique dans la réplication du VIH, en réprimant ou empêchant la réplication du VIH dans la cellule hôte. En effet, alors que l’inhibition de l’activité du RORC2 réduit la réplication virale du VIH, au contraire sa surexpression l’amplifie. De plus, chez les patients traités (par antirétroviraux), les cellules CD4 + avec RORC2 contenaient plus d’ADN proviral que les cellules ne contenant pas de RORC2. Il y a donc de meilleurs taux d’infection au VIH dans les cellules exprimant le facteur de transcription RORC2 que celles ne l’exprimant pas. L’étude a aussi montré que les cellules Th17 avaient une plus grande quantité de particules virales que les cellules Th1, par exemple.

Photo : Petronela Ancuta – source : site Web du CHUM

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