La guérison fonctionnelle de l’infection par le virus de l’hépatite B (VHB) est définie par un taux d’ADN du VHB (ADN-VHB) inférieur à la limite inférieure de quantification (ADN-VHB < LLOQ) et par la perte (durable) de l’antigène de surface de l’hépatite B (AgHBs < 0,05 UI/mL) pendant au moins une durée de 24 semaines (24S) après l’arrêt d’un traitement à durée fixe. La perte de l’AgHBs est associée à de meilleurs résultats cliniques que la seule suppression de l’ADN-VHB, mais elle est rarement obtenue avec les traitements actuellement approuvés, qui comprennent les analogues nucléosidiques (entécavir, ETV) et nucléotidiques (ténofovir, TFV), regroupés sous l’appellation d’analogues nucléos(t)idiques (AN), ainsi que l’interféron pégylé.
Le traitement par le bépirovirsen (BPV), un oligonucléotide antisens (OAS) ciblant les transcrits du virus de l’hépatite B (VHB), pourrait permettre d’obtenir cette guérison fonctionnelle, définie par le maintien pendant au moins 24S d’un taux d’ADN-VHB < LLOQ ainsi que par la perte de l’AgHBs après un traitement de durée fixe. Pour information, le BPV est une courte chaîne d’acides nucléiques conçue pour s’hybrider avec l’ARNm de l’hépatite B et prévenir ainsi la production de protéines virales (en bloquant l’accès aux ribosomes). Le virus utilise ces protéines pour se répliquer et ainsi, le BPV inhibe la réplication de l’ADN viral dans l’organisme, réduit les concentrations sériques d’AgHBs et stimule le système immunitaire.
Méthodes
Du 6 décembre 2022 au 16 mai 2025, des patients ont été recrutés aux fins des essais B-Well 1 et B-Well 2 – conduits par GSK, deux études identiques au niveau de la conception, menées à double insu et contrôlées par placebo dans 29 pays d’Europe, de la région Asie-Pacifique et des Amériques. Les chercheurs de cette étude (Hou, J., & al., NEJM, 2026) ont inclus des adultes présentant un HBC et recevant un traitement stable par AN depuis au moins six mois avant la sélection (screening). Tous les participants présentaient (à l’initial) les taux suivants : 100 < AgHBs < 3000 UI/mL, ADN-VHB < 90 UI/mL, et ALAT ≤ 2 x LSN (limite supérieure de la normale).
Les patients ont été répartis aléatoirement selon un ratio de 2:1 pour recevoir soit le BPV, soit un placebo, avec une stratification effectuée selon le taux d’AgHBs mesuré lors de la sélection : de 100 à 1000 UI/mL (strate à faible taux d’AgHBs) ou de 1000 à 3000 UI/mL (strate à taux élevé d’AgHBs). Le BPV (à dose de 300 mg) ou le placebo ont été administré de S1 à S24 sous forme d’injections sous-cutanées hebdomadaires (deux injections par administration), avec une dose de charge aux jours 4 et 11 (période de traitement, J4 et J11). Pendant cette période, tous les patients poursuivaient également leur traitement de fond par AN. Les patients ont ensuite poursuivi leur traitement par AN seuls de S24 à S48. Les patients admissibles ont interrompu leur traitement par AN à S48. La réponse au traitement (RT) a été évaluée à S72, soit 24S après l’arrêt de tout traitement (à S48) contre le VHB chez les patients admissibles.
Critères d’évaluation
Le critère d’évaluation principal était la guérison fonctionnelle à S72, définie par un taux d’ADN-VHB < LLOQ (< 20 UI/mL ou non détectable), l’absence de détection de l’AgHBs (< 0,05 UI/mL) et l’absence de recours à un traitement de sauvetage. La tolérance a été évaluée sur la base de la survenue d’événements indésirables (ÉI) et de la surveillance des paramètres biologiques.
Résultats des deux essais
Dans les essais B-Well 1 et B-Well 2, 1834 patients ont été randomisés, à savoir : 1223 qui ont reçu le BPV – en plus de leur traitement par AN, et 611 qui ont reçu un placebo – en plus de leur traitement par AN. À S48, le traitement par AN a été interrompu dans le groupe BPV chez 159/650 patients (24 %) de l’essai B-Well 1 et chez 136/570 patients (24 %) de l’essai B-Well 2; aucun patient du groupe placebo n’a interrompu le traitement par AN. Parmi les patients du groupe BPV appartenant à la strate à faible taux d’AgHBs à l’inclusion, le traitement par AN a été interrompu chez 131/426 patients (31 %) dans l’essai B-Well 1 et chez 114/342 patients (33 %) dans l’essai B-Well 2.
Guérison fonctionnelle à S72
La proportion de patients ayant obtenu une guérison fonctionnelle à S72 était significativement plus élevée avec le BPV qu’avec le placebo, pour les deux essais :
- B-Well 1 – 127/650 patients issus du groupe BPV (20 %) contre 0/328 patients issus du groupe placebo,
- B-Well 2 – 106/570 patients issus du groupe BPV (19 %) contre 0/286 patients issus du groupe placebo.
La différence de risque commune était de 17,5 points de pourcentage dans B-Well 1 et de 13,3 points de pourcentage dans B-Well 2.
Pourcentage de patients issus des groupes BPV vs placebo respectivement, ayant présenté une guérison fonctionnelle – selon les strates de taux d’AgHBs :
- 25 % vs 0 %, pour B-Well 1 (strate à faible taux d’AgHBs);
- 28 % vs 0 %, pour B-Well 2 (strate à faible taux d’AgHBs);
- 10 % vs. 0 % pour B-Well 1 (strate à haut taux d’AgHBs);
- 5 % vs 0 % pour B-Well 2 (strate à haut taux d’AgHBs);
Pourcentage de patients issus des groupes BPV vs placebo respectivement, chez lesquels le maintien d’un taux d’ADN-VHB < LLOQ à S72 a été observé, après l’arrêt du traitement par AN à S48 : 23 % vs 0 %, pour B-Well 1, et 23 % vs 0 %, pour B-Well 2.
Le maintien d’un taux d’ADN-VHB < LLOQ après l’arrêt du traitement par AN, en l’absence de guérison fonctionnelle (c.-à-d. sans obtention d’un taux d’AgHBs < 0,05 UI/mL), a été observé chez 4 % du groupe BPV dans l’étude B-Well 1, et chez 5 % dans l’étude B-Well 2. Après l’arrêt du traitement par AN, 2 % ayant reçu le BPV présentaient une réplication virale du VHB (ADN-VHB < 2 000 UI/mL) à S72; toutefois, aucun n’a présenté de rechute virologique ou clinique.
Le maintien d’un taux d’ADN-VHB < LLOQ après l’arrêt du traitement par AN, chez les patients appartenant :
- à la strate présentant un faible taux d’AgHBs, a été observé chez 29 % dans l’étude B-Well 1 et chez 33 % dans l’étude B-Well 2;
- à la strate présentant un taux élevé d’AgHBs, a été observé chez 12 % dans l’étude B-Well 1 et chez 8 % dans l’étude B-Well 2.
Dans une analyse regroupée des données à S72, des ÉI ont été rapportés chez 91 % des patients des groupes BPV et chez 73 % de ceux des patients des groupes placebo; des ÉI graves ont été rapportés chez respectivement 7 % et 4 % des patients. Au cours de la période de traitement, des ÉI de grade 3 ou plus ont été observés chez 16 % des patients BPV, comparativement à 3 % de ceux ayant reçu le placebo. Les augmentations des taux d’ALAT constituaient les ÉI de grade 3 les plus fréquents sous BPV, touchant 6 % des patients.
Conclusion de l’étude
Dans ces deux essais chez des patients atteints d’HBC présentant une suppression virologique sous traitement par AN, un nombre significativement plus élevé de patients ayant reçu 24S de BPV puis interrompu l’ensemble des traitements anti-VHB ont obtenu une guérison fonctionnelle, comparativement aux patients ayant reçu un placebo (20 % dans l’étude B-Well 1 et 19 % dans l’étude B-Well 2, contre aucun patient dans le groupe placebo). Parmi les patients appartenant à la strate présentant un faible taux d’AgHBs (≤ 1000 UI/mL à l’inclusion), la proportion de patients ayant obtenu une guérison fonctionnelle avec le BPV était de 25 % dans B-Well 1 et de 28 % dans B-Well 2; ces proportions étaient respectivement de 10 % et de 5 % dans la strate présentant un taux élevé d’AgHBs (> 1000 UI/mL).
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