L’efficacité des combinaisons alliant le TDF/FTC (fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine) et le TAF/FTC (ténofovir alafénamide/emtricitabine) utilisées en prophylaxie préexposition contre le VIH (PrEP ou PPrE) est fortement corrélée à l’observance de ces traitements préventifs oraux quotidiens, ce qui peut représenter un défi pour certaines personnes éprouvant des difficultés à suivre ce type de schéma. Des options orales à longue durée d’action pour la PrEP contre le VIH-1, avec une prise moins fréquente, sont nécessaires pour les personnes faisant face à des défis reliés au suivi de cette prise quotidienne justement.
Un comprimé expérimental à prise mensuelle a réussi à montrer un potentiel prometteur en PrEP contre le VIH, selon les résultats d’une étude de phase intermédiaire qui a été présentée lors de la 13e conférence de l’IAS (International AIDS Society) sur la science du VIH, qui s’est déroulée du 13 au 17 juillet derniers, à Kigali (Rwanda) – voir les résultats. Doté de propriétés pharmacocinétiques favorables et d’un bon profil de tolérance, le MK-8527, développé par Merck, passera prochainement en phase avancée de développement clinique (voir fin de cet article).
Le MK-8527 est un nouvel inhibiteur nucléosidique de translocation de la transcriptase inverse (INTTI), successeur (analogue) de l’islatravir (EFdA ou MK-8591). Ce médicament agit différemment des inhibiteurs nucléosidiques classiques de la transcriptase inverse, en bloquant à la fois la translocation (le déplacement de l’enzyme transcriptase inverse) et en agissant comme terminateur de chaîne d’ADN immédiat, ou comme un élément défectueux (sur la chaîne d’ADN formée), lors de la conversion de l’ARN du VIH en ADN – donnant ainsi une chaîne d’ADN incomplète.
Un essai de phase II a été conduit, évaluant l’innocuité (sécurité), la tolérabilité et la pharmacocinétique du MK-8527, pris en tant que PrEP orale mensuelle (MK-8527-007, NCT06045507) – QM. L’étude a recruté 350 adultes présentant une probabilité faible d’exposition au VIH, provenant des États-Unis, d’Israël et d’Afrique du Sud. Près de 60 % des participants étaient des femmes, environ la moitié étaient blancs, environ 40 % étaient noirs et 2 % d’origine asiatique ; et l’âge médian était de 28 ans (18-65 ans).
Les participants à l’étude ont été répartis de manière aléatoire (en proportion 2:2:2:1) pour recevoir :
- soit le MK-8527 à des doses de 3 mg (N = 101), 6 mg (N = 101) ou 12 mg (N = 99),
- soit un placebo (N = 49),
et ce, toutes les quatre semaines (chaque mois) pendant une durée maximale de six mois. 93,7 % des participant.e.s ont reçu les six doses prévues. Un suivi a été assuré pendant deux mois après la dernière administration.
Résultats : taux d’EI comparables au placebo
Le MK-8527 a été bien toléré à toutes les doses administrées, avec un profil de sécurité comparable à celui du placebo, selon les auteurs de l’étude. Les effets indésirables (EI) les plus fréquents étaient des céphalées, des nausées et une fatigue, généralement d’intensité légère à modérée (grades 1-2), et similaires dans les bras MK-8527 et dans le groupe placebo. Les taux d’EI liés au traitement étaient de 14,9 % (groupe 3 mg), 15,8 % (groupe 6 mg), 20,2 % (groupe 12 mg), des valeurs comparables à celles observées dans le groupe placebo (18,4 %). Un seul EI grave (fausse couche) a été considéré comme potentiellement lié au traitement. Aucun changement cliniquement significatif des paramètres biologiques n’a été observé et aucune séroconversion VIH n’a été rapportée.
Une personne dans le groupe 6 mg et une autre dans le groupe 12 mg ont interrompu le traitement par MK-8527 en raison d’EI. Deux participants ont présenté une diminution confirmée des lymphocytes CD4 et/ou du nombre total de lymphocytes de grade 1, répondant aux critères d’arrêt définis par le protocole ; ces anomalies se sont résolues en moins de 11 semaines. Les diminutions des taux de CD4 ou de lymphocytes étaient peu fréquentes : deux cas dans le groupe 3 mg, deux cas dans le groupe 6 mg, et sept cas dans le groupe 12 mg et deux dans le groupe placebo.
De manière générale, aucune variation significative des concentrations moyennes de CD4 ou du nombre total de lymphocytes n’a été observée, quel que soit le groupe posologique de MK-8527 ou dans le groupe placebo, selon les auteurs de l’étude.
Sur le plan pharmacocinétique, les paramètres (AUC0-last, Cmax) du MK-8527 dans le plasma, ainsi que ceux de son métabolite intracellulaire actif, le triphosphate de MK-8527 (MK-8527-TP) dans les cellules mononucléées du sang périphérique, étaient proportionnels à la dose. Des concentrations protectrices étaient atteintes en moins de 24 heures, voire plus rapidement. Dans les groupes ayant reçu 6 mg et 12 mg, les concentrations médicamenteuses se maintenaient au-dessus du seuil de protection pendant un peu plus de 28 jours, offrant ainsi une « marge de tolérance » d’environ une semaine en cas de prise tardive du comprimé, selon les auteurs.
Conclusion et perspectives
En conclusion, ces résultats supportent le développement clinique du MK-8527. La société Merck a en effet annoncé le lancement des essais cliniques de phase 3 « EXPrESSIVE », visant à évaluer l’innocuité et l’efficacité du MK-8527, administré par voie orale une fois par mois, dans le cadre de la PrEP contre le VIH. L’essai EXPrESSIVE-11 (MK-8527-011, NCT07044297) évaluera l’innocuité et l’efficacité du MK-8527 chez des personnes présentant un risque accru d’exposition au VIH-1, dans 16 pays, et le recrutement débutera en août 2025. De plus, en collaboration avec la Fondation Gates, l’essai EXPrESSIVE-10 (MK-8527-010) évaluera l’innocuité et l’efficacité du MK-8527 chez les femmes et les adolescentes en Afrique subsaharienne, et commencera les inclusions dans les prochains mois.
Voir les données de l’IAS 2025.
Voir résumé OAS0106LB dans JIAS.
Voir le communiqué de Merck.
XLG
