L’objectif de cette étude (Ogbuagu, O., & al., AIDS, 2025) visait à évaluer l’efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique (PK) du lénacapavir (LEN) lorsqu’il est utilisé comme traitement de relais à prise orale (TRO) ou pont temporaire, entre des injections sous-cutanées de lénacapavir (LEN SC) qui ont été manquées puis reprises. Il s’agit en fait d’une analyse dite « post-hoc » de participants issus de deux essais cliniques évaluant le LEN SC pour le traitement du VIH-1 et qui nécessitaient un TRO pendant l’interruption de l’administration du LEN SC – à savoir lorsque les injections étaient temporairement indisponibles. Ces études de base se nomment CAPELLA et CALIBRATE.
Retour sur les essais cliniques CAPELLA et CALIBRATE
L’essai clinique « CAPELLA » de phase II-III est une étude qui cherche à évaluer l’efficacité du LEN chez les personnes séropositives en échappement thérapeutique, avec un virus multirésistant. Pour ce faire, 72 personnes qui présentaient une charge virale supérieure ou égale à 400 copies/mL ont été recrutées. La presque totalité des participants étaient donc en échec virologique, résistants à au moins deux molécules (antirétroviraux, ARV) et pouvaient compter sur l’efficacité tout au plus de deux médicaments dits « actifs ». Tous les patients dans cette étude ont reçu le LEN (d’abord en version orale ou LEN OR, puis en injectable), mais à différentes périodes de temps, en plus d’un régime de base optimisé (RBO) pour remplacer leur régime défaillant, à savoir la meilleure association de médicaments compte tenu du profil de résistance du VIH du participant. Il y avait en fait deux cohortes séparées : une cohorte randomisée (n = 36), en double aveugle et une cohorte non-randomisée (n = 36), en ouvert. Les cohortes étaient structurées de la manière suivante :
- Dans la cohorte 1, 24 participants ont pris du LEN OR pendant deux semaines, alors qu’ils continuaient à suivre leur traitement inefficace. Au jour 15 (J15), le LEN OR a été remplacé par une injection de LEN SC, répétée à tous les six mois ou aux 26 semaines (LEN SC Q6M), et leur traitement inefficace a été remplacé par un RBO.
- Dans la cohorte 1, 12 autres participants ont pris des pilules placebo pendant deux semaines, en plus de poursuivre leur régime inefficace. Puis, à J15, s’en est suivi un traitement de LEN OR administré pendant deux semaines, en parallèle d’un RBO, suivi d’une injection de LEN SC Q6M.
- Dans la cohorte 2, 36 participants ont pris du LEN OR pendant deux semaines, et à J15 ont reçu une injection de LEN SC Q6M, tout ceci en plus de suivre un RBO.
La phase II de l’essai CALIBRATE, en cours dans 41 sites des États-Unis et de la République dominicaine, a recruté 183 participants non traités, entre novembre 2019 et août 2020. Les participants avaient une charge virale du VIH d’au moins 200 copies par mL et un compte de CD4 d’au moins 200 cell./μL. Les participants ont été assignés au hasard dans quatre groupes différents :
- Les groupes 1 (n = 52) et 2 (n = 53) ont d’abord reçu du LEN OR (deux semaines de prise de charge) aux jours J1, J2 (600 mg par jour) et J8 (300 mg), puis une première injection sous-cutanée (927 mg) de ce même médicament à J15, puis à chaque 26 semaines (LEN SC Q6M). En parallèle, ils ont aussi reçu du ténofovir alafénamide et de l’emtricitabine TAF/FTC (25 mg/200 mg) en prise orale quotidienne depuis J1, et ce, pendant 28 semaines, suivis d’une prise de TAF (pour le groupe 1, 25 mg) ou de bictégravir B (pour le groupe 2, 75 mg) en prise orale quotidienne.
- Le groupe 3 (n = 52) a simplement reçu du LEN OR (600 mg à J1 et J2, suivis de 50 mg par jour) avec du TAF/FTC (25 mg/200 mg) – et ce, pendant 54 semaines.
- Le groupe 4 (n = 25) a reçu, quant à lui, de façon orale quotidienne, du B/F/TAF (50 mg/200 mg/25 mg) – et ce, pendant 54 semaines.
Description de l’étude pendant la période de traitement de relais oral (TRO)
Tous les participants des études CAPELLA et CALIBRATE ayant reçu le LEN SC et dont une injection SC était prévue pendant la période de suspension clinique (du 20 décembre 2021 au 16 mai 2022) étaient éligibles pour recevoir le TRO pendant cette période. Cette analyse inclut donc tous les participants ayant reçu ≥1 dose de LEN en relais oral. Les participants ont reçu la première dose de TRO (une dose de 300 mg) sur site, puis ont poursuivi le LEN OR 300 mg une fois par semaine (QW) en association avec d’autres antirétroviraux (RBO pour les participants de CAPELLA et TAF ou BIC pour les participants des groupes 1 ou 2 de CALIBRATE, respectivement) jusqu’à leur prochaine injection de LEN SC. Pendant la période de TRO, des visites étaient effectuées toutes les 10 à 12 semaines, et le LEN oral était délivré à chaque visite programmée ; les participants emportaient les flacons à domicile et les rapportaient lors de la visite suivante.
Les critères d’efficacité « post-hoc » pour l’analyse TRO comprenaient la proportion de participants présentant une suppression virologique (ARN VIH-1 < 50 copies/mL), selon les analyses « missing = excluded » (M=E) et « missing = failure » (M=F) à chaque visite TRO (aux semaines 10, 20 et 30 ou S10, S20 et S30), ainsi que le changement par rapport à l’inclusion à chaque visite TRO en copies/mL d’ARN VIH-1 et en nombre de cellules CD4. En ce qui concerne :
- l’analyse M=E, la population incluse correspondait au nombre de participants ayant des valeurs d’ARN VIH-1 disponibles à cette visite – toutes les valeurs manquantes étaient donc exclues de l’analyse ;
- l’analyse M=F, toutes les charges virales manquantes étaient considérées comme « non contrôlées » dans l’analyse – donc cette analyse considérait les valeurs manquantes comme des « échecs virologiques » et venaient se rajouter au total des participants, diminuant de fait le pourcentage de réussite.
Les autres critères d’évaluation durant la période TRO comprenaient, entre autres, l’incidence des événements indésirables émergents sous traitement.
Résultats : suppression virologique
Selon les résultats, 57/72 participants de l’étude CAPELLA et 82/105 participants de l’étude CALIBRATE (groupe 1, n = 44 ; groupe 2, n = 38) ont reçu ≥1 dose de LEN OR et ont été inclus dans la population d’analyse TRO. Au début de la période du TRO, la majorité des participants à l’étude CAPELLA (46/57, soit 80,7 %) et la totalité des participants à l’étude CALIBRATE (82/82) présentaient une suppression virologique. Le nombre moyen de cellules CD4 au début du TRO était de 356 cellules/μL chez les participants de l’étude CAPELLA et de 786 cellules/μL pour les participants de l’étude CALIBRATE.
Parmi les participants restants de l’étude CAPELLA présentant une suppression virologique à l’entrée de l’étude (n=46), 44/45 (97,8 %), 30/31 (96,8 %) et 10/10 (100 %) ont maintenu une suppression virologique à S10, S20 et S30, respectivement, et ce, selon l’analyse M=E. Selon l’analyse M=F, 44/45 (97,8 %), 30/33 (90,9 %) et 10/12 (83,3 %) des participants avec suppression virologique au départ étaient toujours supprimés à S10, S20 et S30, respectivement. Le nombre de participants diminuent à chaque visite, du fait du retour progressif de ceux-ci vers le traitement injectable sous-cutané.
Tous les participants de l’étude CALIBRATE qui présentaient une suppression virologique au début de la période TRO ont maintenu cette suppression à S10, S20 et S30 selon l’analyse M=E, à savoir :
- pour le groupe 1, 43/43, 32/32 et 2/2 participants, à S10, S20 et S30, respectivement.
- pour le groupe 2, 34/34, 26/26 et 3/3 participants, à S10, S20 et S30, respectivement.
Selon l’analyse M=F, tous les participants du groupe 1 ont maintenu une suppression virologique à S10, S20 et S30. Dans le groupe 2, 34/36 participants (94,4 %) étaient supprimés à S10, et tous étaient supprimés à S20 et S30.
Résultats : événements indésirables émergents sous traitement (ÉIÉT)
Au cours du TRO, 49,1 % des participants de l’étude CAPELLA, 63,6 % du groupe 1 de l’étude CALIBRATE et 65,8 % du groupe 2 de l’étude CALIBRATE ont présenté au moins un événement indésirable émergent sous traitement (ÉIÉT). Dans les deux études, la majorité des ÉIÉT survenus pendant la phase TRO étaient de grade 1 ou 2. Les ÉIÉT de grade ≥3 survenus pendant la phase TRO, ont été rapporté :
- chez un participant de l’étude CAPELLA (décès) ;
- chez deux participants du groupe 1 et un participant du groupe 2 de l’étude CALIBRATE.
Les ÉIÉT étaient similaires à ceux observés avec le LEN SC (excluant les réactions au site d’injection). Aucun ÉI de grade ≥3 ou grave n’a été considéré comme lié au LEN OR. L’adhérence au TRO (par comptage des comprimés) était ≥ 95 % chez la majorité des participants dans les deux essais cliniques.
Conclusion
Des taux élevés de suppression virologique ont été maintenus durant la phase TRO. L’administration orale de LEN à 300 mg une fois par semaine (QW) a été bien tolérée et a permis d’atteindre des concentrations plasmatiques adéquates pour assurer la transition vers l’administration sous-cutanée LEN SC. Cette analyse soutient l’utilisation de LEN 300 mg QW pendant la phase TRO en cas d’interruption du traitement par LEN SC.
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XLG
