Le dénifanstat est un comprimé oral à prise quotidienne, inhibiteur de l’acide gras synthase (FASN, en anglais pour « fatty acid synthase » ), laquelle catalyse la synthèse des acides gras. Ce médicament bloque la lipogenèse de novo (LDN), une voie métabolique utilisée pour synthétiser des acides gras à partir d’un excès de glucides. La LDN est une voie clé qui favorise la lipotoxicité hépatique progressive, l’inflammation et la fibrose dans la stéatohépatite liée à un dysfonctionnement métabolique (MASH). Cette étude (Loomba, R., & al., The Lancet Gastroenterology and Hepatology, 2024) visait à évaluer la sécurité et l’efficacité du dénifanstat utilisé pour améliorer l’histologie hépatique chez des individus atteints de MASH avec une fibrose modérée à avancée.
Méthodes
FASCINATE-2 (NCT04906421) est le nom de l’essai clinique multicentrique de phase 2b, randomisé, conduit en double aveugle et contrôlé par placebo, qui a été mené sur 100 sites cliniques à travers les États-Unis, le Canada et la Pologne. Les participants, âgés de 18 ans et plus, qui présentaient un diagnostic de MASH confirmé par biopsie et une fibrose de stade F2 ou F3, ont été répartis aléatoirement (2:1) pour recevoir soit 50 mg de dénifanstat oral, soit un placebo une fois par jour pendant 52 semaines. Les participants ont été stratifiés selon la présence de diabète de type 2, la région et le stade de fibrose.
Les deux critères principaux d’efficacité étaient, à S52 :
- une amélioration de 2 points ou plus du score NAS (non-alcoholic fatty liver disease activity score), sans aggravation de la fibrose ;
- une résolution de la MASH, avec une amélioration de 2 points ou plus du score NAS sans aggravation de la fibrose.
Le score NAS mesure précisément la sévérité de la MASH, sur une échelle allant de 0 à 8. Le score NAS représente en fait la somme des scores liés à (1) la stéatose (accumulation de graisses dans le foie), à (2) l’inflammation lobulaire (cellules inflammatoires) et au (3) ballonnement (type de dégénérescence des cellules hépatiques).
26 % des participants du groupe dénifanstat présentent une résolution de la MASH
Parmi les 1087 individus dépistés entre le 2 juin 2021 et le 28 juin 2022, 168 participants éligibles ont été répartis aléatoirement pour recevoir une dose de 50 mg de dénifanstat une fois par jour (n = 112) ou un placebo (n = 56).
Dans la population en intention de traiter (ITT) :
- 42 (38 %) des 112 participants du groupe dénifanstat ont montré une amélioration de 2 points ou plus du score NAS sans aggravation de la fibrose, contre neuf (16 %) des 56 participants du groupe placebo (différence de risque commune de 21 %) ;
- 29 (26 %) des 112 participants du groupe dénifanstat ont présenté une résolution de la MASH avec une amélioration de 2 points ou plus du NAS sans aggravation de la fibrose, comparé à six (11 %) des 56 participants du groupe placebo (différence de risque commune de 13 %).
Les événements indésirables (ÉI) émergents les plus courants liés au traitement étaient la COVID-19 (19/112 ou 17 % dans le groupe dénifanstat contre 6/56 ou 11 % dans le groupe placebo), les symptômes de sécheresse oculaire (10/112 ou 9 % contre 8/56 ou 14 %) et l’alopécie (21/112 ou 19 % contre 2/56 ou 4 %). Tous les ÉI considérés comme liés au médicament étudié étaient de grade 1 ou grade 2. Aucun des ÉI graves de grade 3 ou plus (13/112 ou 12 % participants dans le groupe dénifanstat contre 3/56 ou 5 % dans le groupe placebo) n’a été considéré comme lié au médicament.
Le traitement par dénifanstat a entraîné des améliorations statistiquement significatives et cliniquement significatives de l’activité de la maladie, de la résolution de la MASH et de la fibrose. Les résultats de cet essai de phase 2b soutiennent l’avancement du développement du dénifanstat vers la phase 3, selon les auteurs.
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XLG
