Pour les schémas thérapeutiques à deux médicaments (bithérapie), le standard de soins repose sur l’association de deux antirétroviraux : le dolutégravir et la lamivudine (DTG + 3TC). Toutefois, certains schémas thérapeutiques peuvent ne pas convenir à toutes les personnes vivant avec le VIH-1 (PVVIH) pour raison d’intolérance, d’interactions médicamenteuses, de comorbidités ou de résistances antirétrovirales préexistantes. Il existe donc un besoin d’offrir de nouveaux schémas antirétroviraux à deux médicaments, reposant sur des mécanismes d’action innovants, susceptibles d’offrir des options thérapeutiques supplémentaires aux PVVIH initiant un traitement antirétroviral (ou naïfs au traitement).
À ce propos, la classe des inhibiteurs de la maturation du VIH-1 (IM) se caractérisent par un mécanisme d’action distinct qui perturbe le processus de maturation, l’une des étapes clés du cycle de vie du virus VIH-1. Les IM agissent donc à une étape tardive du cycle viral, à la fin de la réplication virale, afin d’empêcher que les virions ne deviennent fonctionnels lorsqu’ils sortent de la cellule.
L’inhibiteur de la maturation (IM) du VIH-1, appelé GSK3640254 (ou GSK’254) a démontré induire une réduction de la charge virale d’environ 2 log₁₀ lors d’une étude de preuve de concept de phase 2a en monothérapie chez des adultes naïfs de traitement antirétroviral (TAR), et a montré une inhibition à large spectre à l’encontre de divers sous-types du VIH-1. L’étude DYNAMIC a évalué ici (Joshi, S. R., & al., eClinical Medicine, 2025) l’efficacité et la tolérance de l’association GSK’254 + DTG chez des adultes naïfs de tout traitement antirétroviral.
DYNAMIC est une étude de phase 2b, randomisée, multicentrique, menée en double aveugle, à contrôle actif (essai contrôlé actif), en groupes parallèles, évaluant l’efficacité, la sécurité et la tolérance de l’association GSK’254 + DTG en tant que schéma thérapeutique à deux médicaments, comparativement à l’association DTG + 3TC, chez des adultes vivant avec le VIH-1 (AVVIH) naïfs de tout traitement antirétroviral. Cette étude a été menée dans 39 centres répartis dans dix pays. Les participants éligibles étaient des adultes n’ayant reçu aucun agent antirétroviral, ni en association ni en monothérapie, après un diagnostic d’infection par le VIH-1 (sur la base des données historiques disponibles), présentant une charge virale plasmatique VIH-1 ≥ 1000 copies/mL et un taux de lymphocytes T CD4+ ≥ 250 cellules/mm³ lors de la visite de sélection.
Les participants ont été assignés aux groupes de traitement randomisés selon le rapport 1:1:1:1. Leur randomisation a été stratifiée en fonction de la charge virale plasmatique du VIH-1 au dépistage (< 100 000 vs ≥ 100 000 copies/mL). Les participants ont reçu le GSK’254 (100 mg, 150 mg ou 200 mg), ou le 3TC (300 mg), en association avec le DTG (50 mg). Le GSK’254 et le 3TC étaient en aveugle pour l’ensemble des participants et du personnel de l’étude; le DTG était quant à lui administré en ouvert. En résumé : les participants éligibles ont été randomisés pour recevoir des doses orales administrées une fois par jour de GSK’254 à 100, 150 ou 200 mg, ou de 3TC à 300 mg, toutes en association avec du DTG à 50 mg en ouvert. Les visites d’étude étaient programmées à l’inclusion (au Jour 1), puis aux semaines 2 et 4 (S2, S4), et ensuite toutes les 4 semaines jusqu’à la semaine 52 (S52).
Résultats
Le dépistage s’est effectué entre le 18 août 2021 et le 7 juin 2022; la date de clôture des données s’est quant à elle réalisée à S24, le 22 décembre 2022. Parmi les 156 individus dépistés, 85 ont été randomisés pour recevoir l’une des trois doses de GSK’254 (100 mg, N = 22 ; 150 mg, N = 20 ; 200 mg, N = 22), chacune en association avec le DTG (50 mg), ou le 3TC (300 mg, N = 21) en association avec le DTG (50 mg).
À S24, les proportions de participants présentant une charge virale VIH-1 < 50 copies/mL étaient de 95 % (21/22), 85 % (17/20) et 77 % (17/22) dans les groupes GSK’254 100 mg, 150 mg et 200 mg + DTG, respectivement, contre 86 % (18/21) dans le groupe DTG + 3TC. La proportion de participants avec une charge virale VIH-1 ≥ 50 copies/mL était de 0 % (0/22), 15 % (3/20) et 23 % (5/22) dans les groupes GSK’254 100 mg, 150 mg et 200 mg, respectivement, contre 10 % (2/21) dans le groupe DTG + 3TC.
Les proportions de participants avec une charge virale VIH-1 < 50 copies/mL tendaient à être plus faibles chez les participants ayant une charge virale VIH-1 initiale ≥ 100 000 copies/mL dans les groupes GSK’254 à 150 mg et 200 mg, ainsi que chez les participants présentant un nombre de lymphocytes CD4+ initial compris entre 200 et < 350 cellules/mm³ dans le groupe GSK’254 à 150 mg, comparativement aux participants des autres sous-groupes ; toutefois, les effectifs de ces sous-groupes étaient faibles.
Deux participants ont rencontré les critères d’échec virologique tels que définis par le protocole à S24 – à savoir 1/22 (5 %) dans le groupe GSK’254 200 mg + DTG, et 1/21 (5 %) dans le groupe DTG + 3TC.
Le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ a augmenté et est resté supérieur à la valeur initiale, pour toutes les doses de GSK’254 associées au DTG à S24. La variation moyenne par rapport à la valeur initiale du nombre de lymphocytes T CD4+ à S24 était de :
- 317,7 cellules/mm³, dans le groupe GSK’254 à 100 mg + DTG
- 200,6 cellules/mm³, dans le groupe GSK’254 à 150 mg + DTG
- 241,2 cellules/mm³ dans les groupes GSK’254 à 200 mg + DTG
- 139,5 cellules/mm³ dans le groupe DTG + 3TC.
Jusqu’à S24, 79 % (67/85) de l’ensemble des participants ont rapporté des événements indésirables (ÉI). L’incidence globale des ÉI était similaire dans tous les groupes GSK’254 et comparable à celle observée dans le groupe DTG + 3TC. Dans les groupes GSK’254, comparativement au groupe DTG + 3TC, les trois ÉI les plus fréquemment rapportés étaient la COVID-19 (10–18 % vs 14 %), la diarrhée (5–23 % vs 5 %) et les céphalées (9–15 % vs 10 %). La proportion de participants présentant des ÉI liés au traitement était similaire dans les groupes GSK’254 100 mg (18 %) et 150 mg (20 %) et comparable à celle du groupe DTG (14 %), mais était numériquement la plus élevée dans le groupe GSK’254 200 mg (36 %).
L’incidence de l’intolérance gastro-intestinale était plus élevée dans les groupe GSK’254 100 mg, 150 mg et 200 mg que dans le groupe DTG + 3TC (23 %, 35 % et 36 % vs. 14 %, respectivement).
Conclusion
Le schéma thérapeutique à deux médicaments GSK’254 + DTG a montré une efficacité, une sécurité et une tolérance globalement comparables à celles du schéma DTG + 3TC. Des proportions élevées de participants ont atteint une suppression virologique à S24 dans l’ensemble des groupes de traitement. L’un des deux participants ayant répondu aux critères de l’échec virologique appartenait au groupe GSK’254 200 mg et l’autre au groupe DTG + 3TC. Toutes les doses de GSK’254 ont présenté un profil de sécurité globalement comparable à celui du DTG + 3TC, bien que l’incidence d’une intolérance gastro-intestinale de faible grade ait été plus élevée dans les groupes GSK’254.
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XLG
